4.1拮抗剂对T辅助17细胞体外分化影响结果 22

4.2拮抗剂对固有层淋巴细胞体外刺激影响结果 28

5总结与展望 41

参考文献 42

致谢 44

1绪论

1.1肠道炎症性疾病概述

1.1.1肠道炎症性疾病简介

近年来，随着饮食、环境等因素的不断改变，肠道炎症性疾病的发生较为普遍，已成为威胁人类健康的重要因素。肠道炎症性疾病（IBD）是一组以肠道炎症表现为主的慢性复发性疾病，发病机制较为复杂，原因多样。目前的观点认为环境因素、易感基因、肠道菌群以及肠道异常免疫反应是造成IBD的主要原因。诊断为 IBD 的人群年龄主要在15-30岁之间。

肠道炎症性疾病（IBD）内镜下以肠道黏膜溃烂、溃疡病变为特征。临床症状主要表现为腹泻、腹痛、血便、发热、乏力及体重下降。而由于胃肠道外的系统炎症受累，IBD 患者可有关节痛或关节炎、视力或眼部疾患、皮疹以及肝脏疾病等表现。

常见的肠道炎症性疾病包括克罗恩病（CD）及慢性非特异性溃疡性结肠炎（UC）。UC 病变仅累及结肠（大肠），而 CD 病变可累及胃肠道各部位，以末段回肠及其邻近结肠为主。UC自远端大肠－直肠开始，逆行向近端发展，累及整段结肠，呈连续性分布；CD为一种慢性肉芽肿性炎症，病变以末段回肠及其邻近结肠为主，可累及胃肠道各部位，多为节段性、非对称性分布。从结肠壁累及深度看，UC 通常仅累及肠壁的内层，而 CD 可累及肠壁的各层。

肠道炎症性疾病复发率高、死亡率也随之增高。近年来，越来越多的研究显示，自身免疫的缺陷已成为诱发肠道炎症性疾病发生的重要原因。

1.1.2肠道炎症性疾病研究进展

近期，在免疫细胞功能缺陷引起肠道炎症的发病机理方面，研究取得了长足的进步。

Th细胞是机体中介导免疫反应的主要细胞，以往的观点认为，Th1/Th2细胞比例失衡是IBD发生的重要环节。其中，克罗恩病是IL-12、IFN-γ、TNF等细胞因子介导的Th1型炎症反应，而慢性非特异性溃疡性结肠炎是IL-4、IL-5、IL-13等细胞因子介导的Th2型炎症反应。然而通过近几年的研究发现，IBD的发生并不能完全以经典的Th1/Th2极化模型加以解释，一种新发现的细胞群－T辅助17细胞细胞及其分泌的细胞因子也在IBD免疫调节中发挥了重要作用。研究发现，T辅助17细胞与多种器官特异性自身免疫性疾病动物模型的病理进程相关，包括实验性自发性脑脊髓炎、类风湿性关节炎、胶原诱导关节炎、肠道炎症性疾病等。在肠道中，失调的T辅助17细胞细胞过量增殖、分化并分泌大量促炎因子IL-17等，从而诱导了肠道炎症性疾病的发生。

近期的研究发现，肠道中存在一类新型的细胞－3型天然淋巴细胞（3型天然淋巴细胞），这是一种介于固有免疫与适应性免疫之间的“跨界”免疫细胞，在机体炎症反应中发挥重要的生物学效应。研究发现3型天然淋巴细胞存在于肠黏膜内，具有促进淋巴组织发生、保护肠黏膜屏障、调节肠道菌群、介导抗感染（寄生虫、微生物）免疫、协调组织修复、重建等多种功能，在不适当激活的情况下还能触发和促进炎症反应，引发多种自身免疫性和炎症性疾病[1]。

1.1.3肠道炎症性疾病现状

IBD 是北美和欧洲的常见病，近30年来日本IBD发病率亦呈逐步增高趋势。我国虽尚无普通人群的流行病学资料，但近十多年来本病就诊人数呈逐步增加趋势则非常明显，IBD 在我国已成为消化系统常见病。同时，其他发展中国家也呈现相似的发展趋势。 小分子化合物作为拮抗剂的筛选及其在肠道炎症性疾病中的应用(2):http://www.751com.cn/yixue/lunwen_51399.html