4.3.1溶液的配制    20
4.3.2阿托伐他汀钙油水分配系数的测定    20
4.2.3 pH值对油水分配系数的影响    22
4.2.4小结    22
5.全文总结    24
致谢    26
参考文献    27
1前言
1.1立项依据
血脂异常通常指血浆中胆固醇（TC）和/或甘油三酯（TG）升高，俗称高脂血症 （hyperlipidemia）。实际上，高脂血症也泛指包括高低密度脂蛋白、低高密度脂蛋白血症在内的各种血脂异常。血脂异常是心脑血管病发病的危险因素，而许多有关降低胆固醇防治心脑血管病的研究结果表明，降低血浆胆固醇可降低冠心病、脑卒中事件发生的危险性[1,2]。根据近年卫生部在全国范围内进行的中国居民营养与健康状况调查显示，我国成人血脂异常患病率为18.6%。估计全国血脂异常人数1.6亿。因此降血脂药物的市场空间巨大，同时也是药物研究的重点之一。
随着中国及世界大部分地区老龄化社会的到来，加之心脑血管疾病发病年轻化的趋势，降血脂药物的市场需求会逐步增大，但同时在药物的疗效及降低副作用方面还需进一步加大研发。在临床随机对照试验中，他汀类药物显示出强大的降胆固醇功效，可以降低日常心血管疾病发病的风险[3,4]。但是，一些他汀类药物也显示有一定的毒副作用，比如肝功能异常、血清肌酸激酶升高或横纹肌溶解症[5,6]。在联合用药时，如发生药物相互作用，会升高严重肌毒性发生的危险性[7]。通过对他汀类药物深刻的了解和正确的认识，并加强对患者的指导和告诫，他汀类药物在人群中将能最大限度地发挥其自身的保护作用[8]。
近年来科学家们发现的3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A（HMG-CoA）还原酶抑制剂能阻抑胆固醇的生物合成[8]。该药通过抑制控制体内胆固醇合成限速酶HMG-CoA还原酶的活性而阻断或减少体内胆固醇合成，刺激 LDL受体并使其增加，从而有效地清除体内 LDL（低密度脂蛋白），且疗效显著，毒副作用小，耐受性好。单独使用该药物或与胆酸螯合剂联合使用，对高胆固醇血症有更为明显的疗效。
他汀类药物是 HMG-CoA 还原酶抑制剂药物中的代表，它是一类与HMG-CoA还原酶有竞争性作用的含他汀杂环的化合物。美国FDA先后批准了6种他汀类药物用于临床，并取得了前所未有的疗效，它们分别是洛伐他汀（lovastatin）、普伐他汀（pravastatin）、辛伐他汀（simvastatin）、阿托伐他汀、氟伐他汀（flvastatin）、西立伐他汀（cerivastatin）。1990年Kuhnt报道了HMG-CoA合成酶抑制剂dihydrox erulin，但实验表明其对酶的抑制活性较低。在以鲨烯合成酶为抑制剂靶酶的筛选研究中，几乎同时从真菌代谢物中发现了squalestin 和zaragozicaid的类似化合物群，对鲨烯合成酶有很强的抑制作用。在体内实验中，也发现其降胆固醇作用。这些物质所具有的结构同鲨烯合成酶反应中间体的结构相类似，因而具有特异抑制作用。所以今后鲨烯合成酶有望发展成为新类型的降胆固醇药物。
他汀类药物可以在很短的时期内使内皮依赖性血管舒张功能得到迅速的改善, 抑制动脉平滑肌细胞 （SMC）的增殖和迁移。在动脉粥样硬化、移植物排斥和血管损伤修复过程中起到了极其重要的作用。
而阿托伐他汀（INN：Atorvastatin，商品名：Lipitor）更是降低血液胆固醇水平的常见药物。由辉瑞公司装造，销售商品名为胆固清或立普妥（Lipitor）。它是他汀类药物的一种，被用来降低血液中的胆固醇。它还可以稳定血液斑块和预防中风。与所有他汀类药物相似，阿托伐他汀通过抑制肝组织中的一种酵素-羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶（HMG-CoA reductase）[9]，这对胆固醇制造起关键作用，从而减少体内产生的胆固醇。 阿托伐他汀的处方前研究(2):http://www.751com.cn/yixue/lunwen_14151.html