第四步是第四步是用做出来的3D-QSAR模型来预测未知的新分子的活性，再模拟出分子周围立场分布，最后把它导入模型中看是否准确，假如不对，重复步骤2和3直到最终3D-QSAR的预测能力。

常用的直观而强，可以由受体通过三维势能分布的三维势能分布图来描绘。系数等势图表面表现出了几种不同颜色,可以更清晰地直观地显示各种性质，新化合物的设计和预测良好指南的活性。

（2）CoMSIA方法

它是一种能使得药物分子与靶点分子之间相互作用产生能量的计算方式上的改变,其实是在CoMFA方法基础上的改进，结果就是获取了更多更有效的参数。它囊括了五种的分子场，包含有立体场、疏水场和静电场、氢键场。此方法中不会出现原子周围数值的特异性以及势能的骤变，除此以外，等势图的可视性可以说明构效关系,这样就提高了其对新化合物生物活性的预测的能力。所以一般来说从3D-QSAR模型效果来看令人更加满意的还是CoMSIA方法。CoMSIA方法假设配体和受体之间的非共价相互作用由分子力场决定。 CoMSIA使用相似领域，而不是CoMFA使用的物理化学领域。

CoMSIA方法使用相似性指数，如CoMFA的情况。立体场特性表示为立方体的静电场、疏水场是在原子的疏水性的基础上建立的，而原子半径大小则要看部分原子电荷。

与CoMFA相比，CoMSFA可以避免CoMFA中势能场的快速能量变化，而CoMSIA方法对分子重叠的敏感性较低，可以获得更平缓和容易解释的等电位线。

CoMFA可以在重叠分子和虚拟环境之间产生有利或不利的相互作用，而CoMSIA可以指出配体分子是否占据空间中特定物理化学基团的存在有利或不利的区域。

2 Chk1抑制剂的分子设计

本文中所要用到的是已有报道的40种1,7-二氮咔唑类似物分子，在这些分子结构基础上建立3D-QSAR模型，这个过程中的关键的操作可分为五步，有绘制各分子结构、叠合分子、CoMFA和CoMSIA模型的建立并进行活性预测以及模型验证等。此外，根据以前研究已经证实了该种模型的可靠性，所以我们希望这些模型能够为设计新的化合物提供理论上的帮助与支持。

2.1原始材料

2.1.1课题所用软件简介

在研究的过程中主要用到的软件为SYBYL-X2.0，SYBYL-X2.0主要用于3D-QSAR模型建立、动力学模拟、分子对接、虚拟筛选等，其主要是用于给用户提供药物设计和分子模拟的全方面来解决方案的综合型应用软件。来!自~751论-文|网www.751com.cn

2.1.2 原始数据集

原始数据集中含有相同骨架结构的40个GNE-783衍生物为样本用来构建模型，并把这些化合物分为测试集、训练集两个组，这根据的是随机和活性梯度分布的原则，另外还包括有这40种化合物所对应的pIC50值

如果所有参数满足要求，QSAR生成的模型将具有很高的预测能力。这些化合物的一般结构和pIC50值显示在表1中。数据组的组成非常重要，总组合分为训练组（35个化合物）和试验组（5个化合物）。对于随机选择的所有化合物进行模拟，直至满足要求（q2> 0.5; r2> 0.9）。使用Gasteiger-Hückel电荷和Tripos力场进行分子的能量最小化过程，随后用0.005kcal /（mol /Å）的Powell共轭梯度算法进行最多10000次迭代。这些具有能量优化的化合物用于构建QSAR模型。