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pH敏感靶向药物高分子载体材料的合成研究(3)

时间:2021-03-04 19:47来源:毕业论文
1956年,Warburg[3]在《Science》上首次阐述了癌细胞由于能够在非缺氧条件下完成葡萄糖向乳糖的转变,因此可以降低肿瘤附近的pH值,这一开创性的研究成果

1956年,Warburg[3]在《Science》上首次阐述了癌细胞由于能够在非缺氧条件下完成葡萄糖向乳糖的转变,因此可以降低肿瘤附近的pH值,这一开创性的研究成果成为近60年来肿瘤微环境pH响应型载药系统研究的基石。后续大量研究证实,由于肿瘤增生很快,它的脉管系统供给的营养及氧并不能充分满足它扩张细胞数量的需要;缺氧导致能量不足,从而产生乳酸及ATP水解产物,酸性增加。这就导致了各种实体瘤与周围组织代谢环境的区别:大多数实体瘤微环境的pH值(<6.5)都低于周围正常组织(pH为7.5)。尤其是肿瘤细胞内的一些特征部位,如内涵体(Endosome)、溶酶体(Lysosome)呈现出了明显的低pH值环境,这些酸性微环境可有助于肿瘤微环境pH响应型载药系统在肿瘤细胞的定点释放[4]。

人体内的肿瘤部位由于在无氧或有氧条件下高速醣酵解产生乳酸,其细胞外pH为5.8-7.2左右,但正常组织细胞pH一般为7.4左右。pH敏感型高分子磁靶向纳米载药系统只利用肿瘤部位pH微环境的不同,其在体内循环时药物释放速度比较慢,但达到肿瘤部位后,因为pH变化,药物释放速率大大增加,而达到治疗癌症的目的。

正是由于微环境pH值的特异性,产生了一种特殊的靶向体系——具有肿瘤微环境pH响应的纳米载药功能高分子复合材料系统,选择合适的功能高分子复合材料,就能设计出利用微环境pH值的差别将药物选择性导入细胞外和细胞内的特定位置的给药载体。图1是被普遍认可的一种肿瘤微环境pH响应型给药系统进入病灶组织后的药物释放模型。

具有肿瘤微环境pH响应的聚合物药物载体进入细胞内释药原理图

图1.1 具有肿瘤微环境pH响应的聚合物药物载体进入细胞内释药原理图[5] 

同时,实体瘤的EPR效应(Enhanced Permeability and Retention Effect,实体瘤组织的高通透性和滞留效应,简称EPR效应)提高了载药体系的被动靶向性,促进了大分子量的高分子类物质在肿瘤组织中的选择性分布,可以提高药效并减少系统毒副作用。因此,EPR效应已被用来解释纳米颗粒作为肿瘤治疗载体的优势之一[6]。并且,纳米药物可以有效避免MDR(Multidrug Resistance),从而为提高细胞内化疗药物的积聚提供了一个新的方法[7]。

1.2 国内外研究现状及发展动态

早在上世纪80年代,生物医学家们就通过各种途径开发出了不同的肿瘤微环境pH响应型载体,并开展了卓有成效的研究工作[8-17],目前具有临床应用价值的主要是脂质体(Liposome),pH-敏感聚合物纳米粒(Polymeric nanoparticle),胶束(Micelle)及树枝大分子状聚合物(Dendrimer)几类载体。

 典型的四种pH 敏感型载体

实现肿瘤微环境pH响应型药物载体的方式是通过酸敏感型链将药物和配体结合,或者进入载体复合物的分子中。大量研究表明,适于药物载体的酸敏感型链包括顺式乌头酰基(cis-aconityls)、富电子三苯基(electron-rich trityls)、polyketals(在ACS全国大会公布的一项研究显示,称为polyketals(I)的多聚体微粒及其衍生物具备将药物、蛋白质和RNA片段运送至患病部位的潜能。其前提是(I)可将治疗药物在体内安全地转运,并仅在疾病位点被降解释放出活性物质。)、乙醛基(acetals)、乙烯基醚(vinyl ethers)、腙(hydrazones)、聚原酸酯(poly(ortho esters))等[18]以及静电作用[19]。

目前合成的pH 敏感水凝胶主要有天然大分子、聚丙烯酸及其衍生物和多肽及其衍生物等。阳离子型水凝胶纳米粒通常为含有氨基的聚合物水凝胶,如氯化三甲基—3—丙烯酰胺丙基胺、聚乙烯基吡啶与Ⅳ—异丙基丙烯酰胺的共聚凝胶等,其pH敏感性源于聚合物分子链上氨基的质子化。pH敏感型水凝胶纳米粒的大分子骨架中常包括悬挂的可离子化基团,可由AA及其衍生物单体与亲水性单体或疏水性单体共聚来制备,其pH敏感性来源于—COOH。由于这类凝胶具有机械强度和一定的形状及pH响应性,故在催化剂载体、化学智能开关、化学分离和药物释放等方面有广阔的应用前景。 pH敏感靶向药物高分子载体材料的合成研究(3):http://www.751com.cn/yixue/lunwen_70787.html

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