然而，酰胺键形成胍基等可能ff胍与相互作用的氨基酸残基的Na由于电子退出支柱形成氢键的能力酰胺基的性质。

1.3 主要研究内容

本课题主要研究的是Zanamivir类似物的3D-QSAR关系以及对其进行新分子的设计。从文献中收集数据，在SYBYL-X 2.0软件中进行分子的三维结构的构建，并进行分子优化，根据选取的公共骨架进行叠合，形成一个数据库。接着用偏最小二乘法进行CoMFA和CoMSIA的回归分析计算，观察色块图，进行Zanamivir类似物新分子的设计，用所建的模型来预测新设计分子的活性,再进行分子对接。

1.3.1 分子结构的搭建与优化

通过SYBYL软件搭建一个新分子来完成结构输入。画完分子基本结构后，添加或改变原子以及官能团并指定手性，之后进行分子结构优化，最后命名、保存。分子结构优化是通过正确选择力场、优化方法来得到合理的构象。在优化过程中首先要选择合适的分子力场进行能力优化，其次选择合适的优化方法进行能量优化。本文选择了Tripos力场进行分子优化。

1.3.2 分子的叠合及建立模型、回归分析以及模型分析

首先进行分子的叠合，要多次多次尝试选择公共骨架，使得交叉验证系数q2值最大并且pGI50值与CoMFA和CoMSIA的线性关系较好，叠合的好坏会直接影响到3D-QSAR的研究结果。将活性最高的化合物作为模板分子，进行化合物叠合。再通过观察View QSAR的CoMFA和CoMSIA的线性关系图和化合物实际活性与预测活性的差值，来进行调整。用偏最小二乘法进行回归分析。先采用抽一法对化合物进行交叉验证，最大主成分值为10，进行回归运算。慢慢进行选择，直到CoMFA和CoMISA模型的交叉验证系数q2大于0.5，F值大于100。验证系数数值关系到CoMFA和CoMISA模型的预测能力，之后进一步分析模型的拟合能力和其他性质，设定最佳主成分值，进行回归运算。由此选择得到训练集和测试集。再用所建立的训练集来预测测试集的活性，进一步验证所建模型的预测能力源`自*751?文.论~文`网[www.751com.cn。并根据CoMFA和CoMISA模型的色块图分布来进行模型结果分析。

1.3.3 训练集CoMFA、CoMSIA值、pGI50值预测及新分子的设计

选出训练集并建立好模型之后，对训练集进行CoMFA、CoMSIA模型的计算以及预测。观察pGI50值与CoMFA和CoMSIA的线性关系，若拟合的相关系数越接近于1，所建立的模型的活性预测能力越强。并根据CoMFA和CoMISA模型的色块图分布来进行模型结果分析，从而进行新分析的设计。

1.3.4分子对接

分子对接[7]把靶标分子的活性位点与分子相连接，受体一般为小分子化合物，靶标一般为大分子化合物，通过一直改变受体小分子的位置或者旋转受体的氨基酸残基侧链等来确定受体与靶标分子间的最佳构象，进行打分预测，通过打分值来选择出最合理的分子。

本文将上述设计的新型化合物和配体蛋白进行对接，来研究药物其在蛋白的活性位点的作用方式，来达到两方面的目的：一是能确定小分子配体的生物活性构象，另一方面是直观地认识小分子配体在蛋白质活性口袋中与周围残基的具体作用方式。